Anticuerpos de
tiburón
para el desarrollo
de medicamentos


Anticuerpos de
tiburón
para el desarrollo
de medicamentos
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Los tiburones son organismos que han existido desde hace cientos de millones de años, tantos, que podríamos considerarlos fósiles vivientes. Para tener una idea clara del tiempo al que nos referimos: los primeros tiburones aparecieron en los mares hace aproximadamente 340 millones de años, mientras que los primeros dinosaurios, surgieron sobre la tierra hace 230 millones de años y desaparecieron hace 65 millones de años, pero los tiburones continúan existiendo hasta nuestros días, incluso después de la extinción masiva de especies a causa del gran meteorito de Yucatán.

Es evidente que, en el transcurso de estos cientos de millones de años, los tiburones se han enfrentado a una gran cantidad de patógenos que los han estado atacando, pero su sistema inmunológico es de gran sofisticación y los mantiene sanos y salvos. Ésta es una de las razones por las cuales en el Centro de Investigación Científica y de Educación Superior de Ensenada (CICESE) nos hemos dedicado, desde el año 2000, a estudiar parte de ese sistema inmunológico tan complejo y evolucionado.
     Dentro de los sistemas inmunológicos de los vertebrados existen las proteínas llamadas anticuerpos; estas moléculas se unen a los agentes invasores para neutralizarlos y eliminarlos del organismo. Si bien los tiburones no poseen huesos duros como los vertebrados, poseen cartílago que es muy semejante, por lo que también cuentan con este tipo de sistema inmune.

Estos tiburones nacen de huevo, como el que se muestra en la imagen, el cual tiene textura de macroalga, así se evita que los depredadores ataquen al embrión en desarrollo.

Los anticuerpos son estas proteínas del sistema inmunológico que circulan en la sangre y tienen por función erradicar agentes extraños al organismo; por uno de sus extremos pueden unirse al agente invasor y neutralizar la actividad tóxica de esta molécula patógena. El efecto de la neutralización es muy sencillo: los anticuerpos se unen con gran afinidad y especificidad al agente extraño, con lo que se inmoviliza e inactiva totalmente; es como si un agente del orden inmovilizara a un delincuente con un juego de esposas policiacas. 
     Esta característica de neutralización ha servido para que se desarrollen varios medicamentos cuyo principio activo son los anticuerpos.

En México tenemos uno de los mejores ejemplos de medicamentos cuyo principio activo son los anticuerpos, nos referimos a los llamados antisueros (ahora conocidos como faboterapia). Todos sabemos que los alacranes poseen una gran cantidad de toxinas en sus venenos y que algunas de estas toxinas pueden ser letales para los humanos, por lo que, si tenemos el infortunio de ser picados por uno de estos arácnidos, nuestra vida estaría en riesgo; por ello se debe de aplicar un antídoto, el cual consiste en un grupo de anticuerpos de caballo que tiene la capacidad de neutralizar totalmente a estas toxinas. Estos anticuerpos se obtienen de caballos a los cuales se les vacunó con toxinas de alacrán, y su sistema inmunológico reaccionó para generar anticuerpos neutralizantes de éstas. De la misma manera, en el CICESE contamos con un grupo de tiburones de la especie  Heterodontus francisci, a los cuales se les vacuna con proteínas que deseamos neutralizar y generamos anticuerpos neutralizantes.

Los anticuerpos son proteínas de origen animal. Para que sean funcionales, una vez que han sido purificadas deben mantenerse en condiciones óptimas; de no ser así, se pueden generar cambios en su estructura y dejan de ser activas. Uno de los cuidados principales es mantenerlas a bajas temperaturas. Quien tenga un familiar diabético que se aplique insulina (proteína de origen animal) sabe que ésta debe mantenerse en refrigeración, de lo contrario, se corre el riesgo de que se inactive; lo mismo sucede con los anticuerpos. En el caso de los tiburones, por alguna razón evolutiva, sus anticuerpos son termoestables; es decir, soportan temperaturas que ningún otro anticuerpo es capaz de resistir. En nuestro grupo de investigación hemos colocado los anticuerpos aislados a 100 oC durante una hora y mantienen su actividad en un 90%. 
     Si se desea generar un medicamento con un anticuerpo de tiburón, se tiene una ventaja comercial inigualable, ya que éste puede estar a temperatura ambiente en el desierto de Sonora, en la sierra tarahumara o en la selva lacandona, y no perderá su actividad, por lo que podrá utilizarse sin problema en cualquier momento. Un medicamento con un anticuerpo convencional, preferentemente, deberá estar en refrigeración, situación poco probable en varias regiones de difícil acceso en nuestro país y del mundo.
     Por otro lado, si mediante ingeniería genética aislamos sólo la fracción del anticuerpo de tiburón que es capaz de reconocer y neutralizar las moléculas de interés, el tamaño de este fragmento será 10 veces más pequeño que el de un anticuerpo de mamífero. De nueva cuenta, esto es una ventaja muy importante a considerar para el desarrollo de un medicamento, ya que, al ser más pequeño, tiene la capacidad de penetrar más fácilmente en los tejidos sólidos, como en los tumores. Para entenderlo mejor hagamos esta analogía: es más fácil que una cabra entre por una puerta que un elefante, sólo por cuestión de tamaño.

En México, tenemos el nada honroso primer lugar en obesidad infantil y estamos muy cerca del primer lugar en obesidad en adultos. Esto conlleva el desarrollo de padecimientos como el síndrome metabólico, que desencadena la aparición de diabetes mellitus tipo II (DM). Uno de los grandes problemas de la DM es que es asintomática, por lo que el paciente normalmente no se percata de que la padece y mantiene niveles elevados de glucosa en sangre por varios años sin tratamiento; cuando es diagnosticado es porque ya presenta varias de las complicaciones derivadas de la falta de tratamiento. Una consecuencia severa de esto es la pérdida de la visión, causada por una proteína que se produce dentro del ojo cuando normalmente no debería; nos referimos al VEGF (factor de crecimiento endotelial vascular, por sus siglas en inglés), una proteína que se produce cuando el organismo requiere formar nuevos vasos sanguíneos para irrigar una zona dañada. Esto no debería suceder en el ojo; sin embargo, debido a las altas concentraciones de glucosa en sangre, se genera una alta presión dentro del órgano, lo que induce la aparición del VEGF y, por consecuencia, la formación de nuevos vasos sanguíneos que serán permanentes. Esta nueva red de venas provoca que el paciente empiece a perder la visión; el porcentaje que se pierde nunca se vuelve a recuperar. A este padecimiento se le conoce como retinopatía diabética.

Una vez capturados, los tiburones son trasladados al CICESE, donde son colocados en estanques de gran capacidad con agua de mar de alta calidad.


     Si el VEGF provoca la pérdida de la visión, es lógico suponer que con un anticuerpo que lo neutralice ¡podríamos detener este proceso! Y, efectivamente, ése es el tratamiento que se utiliza en la actualidad; pero, como ya dijimos, los anticuerpos son proteínas de gran tamaño, y los espacios para que algo ingrese al ojo son muy pequeños, por lo que un anticuerpo normal no puede penetrar. Es por este motivo que, si un paciente presenta retinopatía diabética, su médico le aplicará una inyección directamente en cada uno de los ojos, que contiene el anticuerpo que será capaz de neutralizar el VEGF y se detendrá el proceso de pérdida de la vista. Esta inyección debe aplicarse cada dos o tres meses.
     En el CICESE, hemos aislado un anticuerpo de tiburón que es capaz de neutralizar de manera eficiente la actividad del VEGF, y no sólo eso, al ser 10 veces más pequeño que los anticuerpos utilizados actualmente, ¡es capaz de penetrar al ojo cuando es aplicado en gotas y detener la pérdida de la visión! Muy pronto, los pacientes con diabetes que ya presentan retinopatía diabética tendrán dos opciones de tratamiento: o se aplican la inyección en cada uno de los ojos cada dos o tres meses, o se ponen gotas con el mismo resultado. Este anticuerpo ya ha sido transferido a una empresa farmacéutica para que realice todos los estudios solicitados por las autoridades de salud en México, la Comunidad Europea, EUA y algunos otros países.
     Como se explicó, el VEGF es producido cuando se requiere de nuevos vasos sanguíneos. En los adultos, normalmente no se necesita la formación de nuevos vasos sanguíneos, a menos que la persona sufra una quemadura o una cortada en la piel. En las mujeres aparece el VEGF después de cada periodo menstrual. Fuera de estos sucesos, no es requerido en los adultos de manera importante. Sin embargo, cuando una persona tiene cáncer, las células cancerígenas pueden iniciar el proceso de invasión a otros tejidos, conocido como metástasis. Cuando un tumor sólido entra en metástasis, las células que se desprenden del tumor original viajan por el torrente sanguíneo para instalarse en otros órganos; una vez ahí, estas células cancerígenas iniciarán la formación de un nuevo tumor y para esto necesitan los nutrientes que provee el propio organismo a través de la sangre. Por lo anterior, este nuevo tumor induce la producción de VEGF para que, de esta manera, se formen nuevos vasos sanguíneos y poder irrigarse de manera adecuada. Es evidente que, si neutralizamos el VEGF con un anticuerpo de tiburón, no podrán formarse estos nuevos vasos sanguíneos y, en consecuencia, el nuevo tumor no se desarrollará de manera adecuada, volviéndose vulnerable a los tratamientos de quimioterapia. 
     En el CICESE también ya hemos adaptado los anticuerpos de tiburón para iniciar el tratamiento de cáncer, primeramente en mascotas (en perros y gatos), con el fin de obtener datos de seguridad para posteriormente ser utilizado en humanos.
     Esto es sólo un ejemplo de los muchos tratamientos que se pueden desarrollar con anticuerpos de tiburón y cómo es posible que la ciencia mejore nuestro ámbito social.

Alexei F. Licea Navarro

Es doctor en biotecnología por el Instituto de Biotecnología-UNAM. Es miembro del SNI nivel III, de la Comisión Nacional de Bioseguridad (Conabio) en el área de vacunas recombinantes y también del Consejo Empresarial de Biotecnología de Baja California. Obtuvo el Premio Estatal de Ciencias y Tecnología 2014 otorgado por el Gobierno del Estado de Baja California. Actualmente es director de la División de Biología Experimental y Aplicada del CICESE. Sus trabajos de investigación se centran en el estudio de las toxinas marinas de los caracoles y los anticuerpos de los tiburones. 

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