¿Cómo controlan los organismos su crecimiento?
¿Cómo controlan los organismos su crecimiento?
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La dimensión de un organismo está determinada en gran medida por su composición genética. Esto se refleja, en parte, en la gran variedad de tamaños de los animales y de las plantas que observamos en la naturaleza. Sin embargo, el medio ambiente también tiene un efecto importante sobre esta característica. Por lo tanto, los estudios que nos orientan para entender cómo controla un organismo su crecimiento deben contemplar la participación genética y la influencia del medio ambiente. Independientemente de los factores que operan en el crecimiento, resulta interesante preguntarnos por qué las células de un organismo tienen las dimensiones que las caracterizan, y si podrían ser más grandes, o más pequeñas… Si los organismos voluminosos lo son porque tienen un mayor número de células, o si éstas son más grandes que las de los individuos más pequeños.
          Sean del tamaño que sean, todos los seres vivos estamos formados por células, sus componentes básicos; las cuales pueden ser de tamaños diversos en diferentes organismos. Sin embargo, normalmente muestran distribuciones similares en cuanto a tamaño, en un mismo espécimen. Todas ellas se generan mediante un proceso conocido como división celular.
          Cuando una célula se divide, debe alcanzar un volumen determinado para poder dividirse de nuevo. El control preciso de este proceso es importante para que una célula no crezca en exceso, ni sea demasiado pequeña.
          La envergadura final de un organismo está definida por el crecimiento en el número y en la masa de sus células. Los mecanismos utilizados para mantener este equilibrio, de tal manera que siempre que se genere un individuo mantenga el mismo tamaño, conforman un tema de investigación que ha fascinado a los investigadores desde hace muchos años; sin embargo, permanecen todavía, en su mayor parte, desconocidos. La coordinación entre estos dos eventos —número y masa— es también importante cuando se están formando los diferentes órganos, de modo que el tamaño de los mismos no cambia mucho con el tiempo, y tampoco el de las células.

La identidad de un órgano —y en particular, la posición de una célula dentro de éste—, así como su interacción con las células vecinas, tanto en plantas como en animales, llevan a cabo una importante función en su ritmo de crecimiento. Además, también reciben señales externas capaces de controlarlo, por ejemplo, la temperatura y la disponibilidad de nutrientes son factores que influyen fuertemente en ello y pueden afectar el tamaño final de un organismo.
          Qué determina, de manera interna en la célula, hasta dónde crecer para después poder dividirse de nuevo, es un tema biológico del que se sabe relativamente poco. Los escasos conocimientos con los que contamos indican que el tamaño del genoma, los nutrientes y los factores de crecimiento son importantes para controlar su tamaño.
          Ahora bien, si las células tuvieran una forma de sentir su tamaño, esto podría ser fundamental para el mantenimiento de su volumen y de su número, es decir, podrían saber cada cuánto tiempo se tendrían que dividir y hasta dónde crecer en dimensión. Esto implicaría que deberían tener la habilidad de supervisar sus actividades metabólicas, las cuales controlan estos procesos.
          Actualmente, no se sabe con certeza cómo lo hacen; no obstante, es interesante preguntarnos cómo miden su tamaño, o el de sus componentes internos.
          El estudio del genoma de diferentes organismos ha identificado varios genes y procesos celulares que influyen sobre su tamaño, si bien, es todavía un desafío identificar los mecanismos específicos involucrados en su control.

Estudios iniciales con bacterias establecieron que existe una relación entre la velocidad de crecimiento y el tamaño de una célula; además, demostraron que este proceso resulta ser más rápido en un medio rico en nutrientes, lo que deriva en un tamaño más grande. Con esto se descubrió una conexión entre el consumo de nutrientes, la actividad metabólica y el crecimiento celular.
          En organismos unicelulares más avanzados, como la levadura, se ha descubierto que algunos nutrientes específicos — como por ejemplo la glucosa— tienen efecto sobre la temporalidad en la que se divide una célula (cada cuándo ocurre esto), así como en su tamaño; es decir, este nutriente puede influir tanto en el número de células como en el volumen que éstas alcanzarán. En contraste, existe poca información sobre la función que desempeñan los nutrientes y el metabolismo en el control del crecimiento en organismos pluricelulares, como los animales y las plantas.
          En animales, el conocimiento obtenido se deriva de experimentos que involucran hormonas y algunas vías metabólicas, más que el efecto de nutrientes individuales. Esto manifiesta un papel más complejo de los nutrientes sobre la regulación del crecimiento en animales. Por ejemplo, algunas hormonas — como la insulina— regulan la toma de nutrientes y la actividad metabólica, además de influir sobre la división de las células. Una de sus funciones claves, por lo tanto, es la regulación del metabolismo, el cual es muy importante para el crecimiento celular.

Como ya se mencionó, las células regulan su crecimiento a través de la modulación del metabolismo, para lo cual utilizan algunas proteínas; una de ellas, especializada en regular la actividad metabólica, es la conocida como TOR (Target of Rapamycin o “blanco de la rapamicina”, por sus siglas en inglés).


          Esta proteína ejerce efectos múltiples sobre el metabolismo, específicamente sobre el relacionado con el crecimiento y la proliferación celular, pues es utilizada por las células para enlazar tres actividades: el metabolismo, la proliferación celular y el crecimiento.
          ¿Cómo se descubrió esta proteína? Sus estudios se remontan a los años setentas, cuando en una muestra de suelo de la isla Rapa Nui (Isla de Pascua, Chile) se encontró una bacteria llamada Streptomyces hygroscopicus, la cual produce un potente compuesto químico que mata a los hongos (antifúngico). Este compuesto se purificó y se le nombró rapamicina, en alusión al sitio donde se descubrió la bacteria. Posteriormente, se descubrió que, además, inhibe la multiplicación de las células de mamíferos; un efecto importante que estimuló la investigación sobre el funcionamiento de este compuesto. Estudios subsecuentes permitieron conocer que actúa sobre la proteína llamada TOR, inhibiendo su función. Todos los organismos eucariotes (aquellos cuyas células tienen el núcleo celular confinado por una membrana celular) estudiados a la fecha contienen un solo gen TOR, lo cual significa que las células producen una única proteína de este tipo, con excepción de la levadura, la cual contiene dos genes y, por lo tanto, produce dos tipos de proteínas.

El crecimiento celular es un proceso finamente coordinado, regulado en tiempo y espacio. Cuando las células están en presencia de nutrientes, estimulan su metabolismo para producir más moléculas e incrementar su tamaño y masa. Inversamente, responden a la limitación de nutrientes u otros tipos de estrés, disminuyendo la síntesis de moléculas, lo que resulta en una disminución en su crecimiento.
          Bajo las condiciones adecuadas de nutrientes, la proteína TOR puede regular cuánto crece una célula. Así, en presencia de nutrientes, esta proteína se activa y la célula mantiene un ritmo robusto de crecimiento a través de la síntesis de proteínas y el consumo de nutrientes. Si es tratada con rapamicina, se inhibe la función de TOR y disminuye drásticamente la síntesis de proteínas; en consecuencia, también su crecimiento. De este modo, el uso de la rapamicina permite estudiar la función de la proteína durante el crecimiento celular.
          Además de controlar el crecimiento, TOR afecta también el desarrollo, porque se ha observado que en el gusano nemátodo y en la mosca de la fruta su inhibición detiene el desarrollo, y retrasa la diferenciación de neuronas. Por el contrario, su sobre-activación conduce a una diferenciación acelerada. En embriones de ratones, la falta de TOR tiene efectos semejantes a la falta de aminoácidos en el desarrollo, sugiriendo que TOR coordina el crecimiento y el desarrollo como respuesta a la presencia de nutrientes. Lo anterior podría explicar por qué una alimentación adecuada es necesaria para el crecimiento y el buen desarrollo de un organismo.
          Resulta interesante que, durante la etapa adulta en levaduras, gusanos y moscas, la inhibición parcial de TOR deriva en un incremento significativo de la duración de su vida. Parece ser que la proteína controla el desarrollo en etapas tempranas, y en etapas adultas controla el envejecimiento, cuando la proliferación celular deja de ser importante para el organismo.

Hay señales externas a las células que estimulan su crecimiento, como las hormonas, los nutrientes y la energía. La función de esta proteína es percibir esas señales y activar el metabolismo que induce el crecimiento. Por ejemplo, la presencia de la insulina y los aminoácidos son percibidos por TOR y son utilizados como señales para indicar a la célula que tiene las condiciones adecuadas para crecer. La falta de aminoácidos le manifiesta lo contrario y, entonces, su crecimiento disminuye. Además, crecer consume grandes cantidades de energía para poder realizar los cambios metabólicos asociados con este proceso. Esta proteína también tiene la capacidad de percibir el nivel energético; así, si la célula no tiene suficiente energía para la síntesis de proteínas, la actividad de TOR disminuye, resultando en un decremento del crecimiento.

Se ha observado que la restricción dietética (limitación de la ingesta de nutrientes) es un fenómeno que prolonga la duración de la vida en algunos organismos, como ocurre en moscas, ratones y primates, lo cual sugiere que podría tener el mismo efecto en humanos. Al parecer, el consumo limitado de nutrientes reduce la actividad de la proteína TOR, lo cual podría prolongar la vida; quizá porque disminuye el metabolismo controlado por esta proteína. Este mismo efecto tiene la aplicación de fármacos que disminuyen su actividad; por lo tanto, parece ser que consumir bajas cantidades de nutrientes en etapas adultas resultaría en una extensión de la duración de la vida, a través de la disminución de la actividad de TOR.

Otro aspecto que fascina de esta proteína es su relación con algunas enfermedades, pues existen estudios que la vinculan con el desarrollo de enfermedades como la diabetes, la obesidad, algunas enfermedades neurodegenerativas y el cáncer. Lo anterior indica que tales padecimientos tienen origen, en parte, en desórdenes del control del crecimiento celular. En el caso del cáncer, eventos como las mutaciones de elementos que regulan el funcionamiento de TOR, resultan en una activación inapropiada de esta proteína, promoviendo la proliferación celular y el desarrollo de la enfermedad. De hecho, se ha reportado que entre 60 y 80% de todos los tipos de cáncer tienen incrementada la actividad de TOR.
          Adicionalmente, el tratamiento con la rapamicina podría beneficiar a pacientes con desórdenes neurodegenerativos, porque éstos se agudizan con la progresión del envejecimiento. Si la rapamicina retarda el proceso de envejecimiento —por disminuir la actividad de TOR— se podría preservar por más tiempo el tejido nervioso en mejores condiciones de funcionamiento, y retrasar el desarrollo de enfermedades neurodegenerativas.

En plantas, el estudio de la proteína TOR ha sido difícil, debido a la escasez de herramientas bioquímicas y moleculares. Durante los primeros estudios realizados con la planta Arabidopsis thaliana —utilizada como modelo de estudio— se encontró que la ausencia de TOR es mortal para la planta. Además, se observó una insensibilidad a la rapamicina (el fármaco que inhibe la actividad de TOR), dificultando el estudio de esta proteína en las plantas; sin embargo, se han hecho esfuerzos notables para conocer su función. Recientemente se generaron diferentes enfoques para abordar este tema. La combinación de plantas mutantes e inhibidores específicos han ayudado a conocer algunas funciones de TOR durante el ciclo de vida de las plantas.
      Estos estudios han mostrado que, a pesar de las diferencias entre plantas y animales, la función de TOR es similar en ambos tipos de organismos, pues su expresión se localiza en zonas donde hay mayor división celular. Además, su actividad es estimulada por nutrientes como la glucosa y hormonas vegetales para controlar la formación de hojas, flores, semillas y raíz.


      A nivel molecular, estimula la producción de proteínas, la división celular y el metabolismo; sin embargo, el mecanismo por el que regula estos procesos y los componentes involucrados es diferente entre ambos organismos, ya que muchas proteínas implicadas en esta función, en sistemas animales, no se encuentran en plantas.
      El papel de TOR en las plantas apenas se está empezando a dilucidar y es todo un reto para los investigadores enfocados en este campo; su estudio en organismos fotosintéticos es relativamente nuevo y puede ofrecer nuevos conocimientos sobre el crecimiento de las plantas. Los resultados obtenidos podrían ayudarnos a entender mejor la biología vegetal, además de aplicar estos conocimientos para mejorar cultivos de importancia económica; por ejemplo: se han generado plantas con una alta expresión de la proteína TOR que son resistentes a la sequía y, por lo tanto, resultan prometedoras para la agricultura.

Glosario:   

TOR. Proteína llamada “Target of Rapamycin”.

Genoma. Es la cantidad total del material genético de una célula.

Vía metabólica. Es una serie de reacciones químicas consecutivas que ocurren dentro de la célula, para formar un producto metabólico.

  1. Björklund M. 2018. “Cell Size Homeostasis: Metabolic Control of Growth and Cell Division”. Biochimica et Biophysica Acta - Molecular Cell Research. Article in Press.
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  3. Kierzkowski D, Routier-Kierzkowska AL. 2019. "Cellular Basis of Growth in Plants: Geometry Matters”.  Current Opinion in Plant Biology. 47:56–63.
  4. Tuck S. 2014. The Control of Cell Growth and Body Size in Caenorhabditis Elegans. Experimental Cell Research. 32:171-176.
  5. Wullschleger S, Loewith R, Hall MN. 2006. TOR Signaling in Growth and Metabolism. Cell. 124:471-484.
Manuel Méndez Gómez 

Es maestro en Ciencias en Biología Experimental, egresado del Instituto de Investigaciones Químico Biológicas — UMSNH. Actualmente realiza el doctorado en Biología Experimental en el mismo Instituto.

Elda Castro Mercado 

Es maestra en Ciencias, en Biología Experimental, por el Instituto de Investigaciones Químico Biológicas — UMSNH. Ha presentado sus trabajos de investigación en congresos nacionales e internacionales y ha publicado artículos en revistas nacionales e internacionales.

Homero Reyes de la Cruz

Es doctor en Ciencias Bioquímicas, por la Facultad de Química de la UNAM. Actualmente es profesor investigador titular en el Instituto de Investigaciones Químico Biológicas — UMSNH, y miembro del SNI. Su área de investigación es el control traduccional del desarrollo en plantas. Ha publicado artículos en revistas nacionales e internacionales.

Ernesto García Pineda 

Es doctor en Ciencias en Biotecnología de Plantas, por el Departamento de Ingeniería Genética, CINVESTAV-IPN, Unidad Irapuato. Actualmente es profesor investigador titular en el Instituto de Investigaciones Químico Biológicas — UMSNH, y miembro del SNI. Su área de investigación es el estudio de los mecanismos de defensa en plantas. Ha publicado artículos en revistas nacionales e internacionales. C. e.: egpineda@umich.mx

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