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Las infecciones del tracto urinario (ITU) son de las enfermedades infecciosas más comunes entre la población; se estima que en el mundo ocurren 150 millones de casos por año, con incidencia más alta en mujeres jóvenes con vida sexual activa. Las ITU también son frecuentes en adultos mayores y en infantes menores de cinco años.
E. coli es una bacteria comensal universal en humanos y algunas especies de animales; sin embargo, ciertas cepas pueden causar infecciones fuera del intestino, por ejemplo, en el tracto urinario del mismo hospedero.
E. coli uropatógena (UPEC) es causante de 80% de las infecciones urinarias, las cuales, usualmente, empiezan cuando las bacterias entran vía uretral al tracto urinario y son capaces de colonizar todas las regiones de éste, incluyendo uretra, uréteres, riñones, vejiga y orina (figura 1).¹ En las mujeres, la mayoría de las ITU son infecciones de vejiga (cistitis), las cuales, generalmente, se adquieren en la comunidad.

En la última década, han aumentado los problemas para tratar clínicamente las ITU; en numerosos casos los tratamientos antimicrobianos fallan y no curan al paciente, lo cual se debe, principalmente, a tres factores: resistencia bacteriana a los antibióticos comúnmente usados para este tipo de infecciones, incremento en la frecuencia de infecciones urinarias recurrentes y surgimiento de grupos clonales, los cuales tienen un considerable potencial de virulencia y multirresistencia a los antibióticos, lo que contribuye a complicar el estado de dichas infecciones.
Los grupos clonales de E. coli son cepas relacionadas genéticamente con características similares que han sido responsables de brotes epidémicos en California, EUA, y Londres, RU; además de haberse diseminado exitosamente en todo el mundo, incluyendo la Ciudad de México.^{2, 3}
Las infecciones urinarias recurrentes se definen, generalmente, como dos o más episodios de ITU en seis meses o en tres o más episodios durante un año. Sabemos que éstas se deben a reinfecciones causadas por nuevas cepas de E. coli que entran al tracto urinario; sin embargo, ahora se conoce que tales recurrencias también pueden deberse a la misma cepa de E. coli que causó la primera infección; en este caso, las bacterias surgen del interior de las células de la vejiga, donde forman reservorios intracelulares para persistir en el tracto urinario.²^{, 4}

Enfermedades o padecimientos clínicos

Una infección del tracto urinario puede definirse como la presencia de microorganismos patógenos con o sin presencia de síntomas; la cual, generalmente empieza cuando las bacterias de E. coli provenientes del intestino (región anal) infectan la uretra, se introducen y ascienden a la vejiga, a partir de lo cual suelen seguir ascendiendo hasta los riñones (figura 1).¹

Las infecciones pueden ocurrir en la uretra, produciendo uretritis; en la vejiga causan cistitis; en los riñones, pielonefritis y, bajo algunas condiciones, el microorganismo puede entrar al torrente sanguíneo y causar septicemia, complicación que pone en riesgo la vida. De estos padecimientos, el más común es cistitis en mujeres y se caracteriza por una respuesta inflamatoria de la vejiga y/o la uretra, debido a la presencia de bacterias en este órgano. La sintomatología clínica de los pacientes con cistitis puede ser muy variable, los síntomas más usuales son: orinar frecuentemente y con dificultad; puede haber ardor o dolor al orinar e, incluso, la presencia de sangre en la orina. Si se trata de una infección de riñones, puede haber fiebre y dolor en los costados, a la altura de los riñones. A pesar de un tratamiento apropiado, las ITU son muy propensas a recurrir.⁵ Recientemente, se demostró que buena parte de estas recurrencias se deben a la permanencia de E. coli dentro de las células uroepiteliales del tracto urinario; esto significa que, a pesar de los tratamientos con antimicrobianos, las bacterias no son eliminadas y continúan causando infecciones recurrentes.⁴

Características de las cepas UPEC

Las E. coli comensales establecen una relación simbiótica y benéfica con su hospedero sin causarle daño y desempeñan un papel importante en la biota microbiana intestinal, ya que promueve estabilidad en el funcionamiento del intestino. A nivel molecular, las UPEC son suficientemente diferentes de las otras E. coli, básicamente, porque han adquirido elementos de ADN que portan genes de virulencia, los cuales aumentan su capacidad para adaptarse a nuevos nichos, como el tracto urinario. Dichos genes bacterianos tienen la información para sintetizar proteínas, en este caso, del tipo factores de virulencia, llamadas así porque son proteínas útiles a las bacterias patógenas para que puedan colonizar y causar infección en el tracto urinario; por ejemplo, las fimbrias sirven a las bacterias para adherirse fuertemente a la superficie de la vejiga, con lo cual evitan ser eliminadas por el flujo de la orina. En general, los factores de virulencia bacterianos contribuyen también a evadir la respuesta inmunitaria del hospedero y, en consecuencia, a establecer infección.
Las cepas de UPEC tienen los factores de virulencia necesarios para existir en el intestino sin causar daño al hospedero, pero también tienen la capacidad para diseminarse a otros nichos en el propio hospedero, incluyendo el torrente sanguíneo, el sistema nervioso central y el tracto urinario, lo cual resulta en enfermedad.⁶ UPEC es un patógeno genéticamente heterogéneo y expresa un arsenal muy diverso de factores de virulencia.
Los factores de virulencia de UPEC que han demostrado ser importantes en la patogénesis de las ITU incluyen: organelos adhesivos (fimbrias y/o adhesinas), toxinas, sistemas de adquisición de hierro y cubierta de polisacáridos. Por ejemplo, no todas las bacterias tienen la capacidad de ascender hasta los riñones, esto depende de que las bacterias posean un buen equipo de fimbrias y/o adhesinas, sobre todo la fimbria-P (llamada así por estar asociada con pielonefritis). La respuesta inmunitaria del individuo también es muy importante, ya que puede evitar el desarrollo de la infección.⁶

UPEC invasivas involucradas en las infecciones urinarias recurrentes

Se ha demostrado que algunas cepas de UPEC tienen la capacidad de invadir las células epiteliales de la vejiga, dividirse dentro de ellas y formar microcolonias intracelulares, las cuales pueden servir como reservorios para persistir en el tracto urinario (figura 2). Esto significa que ellas utilizan las células de la vejiga como refugio para protegerse de los antibióticos y de las defensas del hospedero.
El hecho de que 70% de las recurrencias se debe a la misma cepa de E. coli que causó la primera infección indica que efectivamente las bacterias permanecen dentro de las células epiteliales de la vejiga y son capaces de iniciar infecciones repetidas (o recurrentes) en el tracto urinario.

Dichos reservorios llenos de comunidades bacterianas han sido detectados dentro de las células uroepiteliales exfoliadas en la orina de mujeres con infecciones urinarias recurrentes (figura 3).^{1, 7}Investigaciones recientes demostraron que las comunidades bacterianas intracelulares se disocian y emergen hacia el exterior de las células uroepiteliales, formando largos filamentos compuestos de bacterias (figura 3).⁷ Esto ocurre cuando las bacterias intracelulares alcanzan un alto número, migran hacia el exterior de la célula (lumen), donde pueden invadir nuevamente a las células vecinas superficiales de la vejiga y reiniciar un nuevo ciclo de infección (figura 4).⁵

Figura 4. Eventos que promueven la recurrencia de las ITU. 1) Durante la infección urinaria UPEC (verde), se replica en el lumen de la vejiga o 2) se adhiere e invade las células epiteliales de la vejiga. 3) Después de la invasión, las bacterias regresan al lumen o permanecen intracelularmente. 4) Replicación bacteriana y desarrollo de comunidades bacterianas intracelulares (IBC). 5) La infección dispara el desprendimiento de células de la vejiga. La salida de UPEC de las células de la vejiga del hospedero facilita la diseminación del patógeno. 6) Las UPEC que permanecen dentro de las células pueden iniciar infecciones recurrentes. Figura tomada de Barber et al. 2013.⁵

Surgimiento de cepas UPEC resistentes a los antimicrobianos

Cada vez es más frecuente aislar, de las muestras clínicas, cepas UPEC multidrogo-resistentes a los antimicrobianos, las cuales son difíciles de erradicar con los tratamientos antimicrobianos comúnmente usados, lo que representa un problema importante de salud pública. El uso extenso de antibióticos y, particularmente, su mal uso, han conducido al surgimiento y selección de bacterias resistentes en diferentes entornos.
     Los antibióticos también son usados extensamente como agentes profilácticos y promotores de crecimiento en la industria de la producción animal, excepto en algunos países de la Unión Europea, donde su uso está prohibido para alimentar animales, desde 2006. Pese a esto, las bacterias resistentes no sólo están confinadas a los hospitales de humanos, también han aumentado significativamente entre la comunidad de animales, tanto de granja como de compañía. Algunos de ellos, incluso, pueden actuar como reservorios de bacterias resistentes, las cuales pueden ser transmitidas a humanos, o viceversa, sea por contacto directo o de manera indirecta, vía la cadena alimentaria.
     Además, el crecimiento del comercio a nivel mundial y los viajes a través de las fronteras han favorecido la diseminación rápida de microorganismos resistentes en distintos países y continentes.¹
     La resistencia a los antibióticos no es un fenómeno moderno; de hecho, la producción de penicilinasa por E. coli (la penicilinasa es una enzima que inactiva a la penicilina y, en consecuencia, las bacterias que la producen son resistentes a la penicilina) fue descubierta en 1940, antes del uso clínico de la penicilina. Lo más preocupante es la rapidez con la cual las tasas de resistencia han aumentado en años recientes y el amplio espectro de resistencia a casi todos los antibióticos, observado entre ciertas cepas uropatógenas. En la Ciudad de México, 55% de las cepas de E. coli aisladas de infecciones urinarias fueron resistentes tanto a ciprofloxacino como a sulfamidas.³ Esto es preocupante, debido a que dichos antibióticos son los más recomendados para este tipo de infecciones. En consecuencia, no es apropiado utilizar ciprofloxacino y sulfamidas en el tratamiento inicial empírico para los casos de ITU en esta ciudad.³

Conclusiones

Aunque la condición de esta enfermedad no es riesgosa para la vida (exceptuando situaciones específicas con otro tipo de complicaciones), las infecciones recurrentes pueden tener un impacto significativo en la calidad de vida del individuo. Aún no se ha desarrollado una vacuna efectiva para prevenir las ITU, aunque los tratamientos con antibióticos, generalmente, son exitosos; sin embargo, el surgimiento de cepas uropatógenas multirresistentes, además de invasivas, está limitando el tratamiento de estas infecciones con antibióticos. Por todo ello, hay una urgente necesidad de desarrollar nuevas estrategias para la prevención y tratamientos basados en el conocimiento de la patogénesis a nivel molecular, más que en el uso de los antibióticos.

Agradecimientos

El estudio de las cepas UPEC es apoyado por el programa PAPIIT No. IN228916 de la DGAPA - UNAM.