El que el PGH haya podido contar con fondos para iniciar en 1990 fue posible gracias a numerosos avances científicos y tecnológicos que fueron piezas clave para considerarlo factible, a pesar de su inusitada escala y grado de complejidad para su tiempo. 

     Precisamente, nuestro osado proyecto para secuenciar manualmente el sitio cromosómico, o locus de la hormona del crecimiento humano (HGH) —la cual posee el gen para dicha hormona hipofisaria y otros cuatro genes para hormonas que la reemplazan durante el embarazo—, fue reconocido como el antecedente más directo y una pieza clave, por lo cual se convirtió en un récord mundial, al ser la secuenciación de mayor tamaño hasta entonces lograda de una región del genoma humano (figura 1).
     La información de este locus (~66,500 nucleótidos, que podemos referir como capítulo GH del PGH) se convirtió en una mina que decidimos excavar, la cual nos permitió generar conocimientos que lograrían traducirse en innovaciones biomédicas y clínicas. 

El PGH hizo posible acelerar la develación de las causas genéticas de muchas enfermedades, así como el desarrollo de nuevos exámenes de laboratorio que las diagnostican, clasifican, valoran el riesgo de padecerlas en los familiares de los afectados, pronostican el curso que seguirán y hasta predicen la respuesta que tendrían frente a sus tratamientos. Estas capacidades de la medicina genómica —a través de las cuales se busca anticipar si habrá o no respuesta a fármacos dirigidos contra un blanco terapéutico que posee o no una alteración (mutación génica) condicionante de su acción— son nombradas, en conjunto, como medicina de precisión o personalizada; mientras que, cuando se busca explicar la variabilidad en la respuesta a tales fármacos, por diferencias en el metabolismo de cada paciente, nos referimos a la farmacogenética, que a veces se intercambia por farmacogenómica (sobre todo cuando se usa para ello herramientas de la era genómica, como los llamados ADN chips o la secuenciación de nueva generación).

     Las causas por las cuales un fármaco puede resultar inefectivo o tóxico son variadas. Estudios diversos han encontrado que ciertos SNP, presentes en los genes de proteínas que participan en la absorción, transporte, metabolismo y eliminación de fármacos, pueden relacionarse con el grado variable de respuesta de los diferentes pacientes que reciben el fármaco en cuestión (figura 2).
     La farmacogenética y la medicina personalizada trajeron consigo un nuevo mantra de la medicina moderna: “el medicamento correcto, a la dosis correcta, para el paciente correcto, en el momento correcto”, es decir: migrar del concepto de una misma pastilla para todos los pacientes con, supuestamente, la misma enfermedad, hacia una pastilla diferente para cada paciente, de acuerdo con sus características genómicas individuales o personales; evitando así ineficacias e, incluso, efectos adversos que pudieran llegar a propiciar consecuencias fatales. Ello da vigencia a la idea que hace casi 2,500 años Hipócrates postuló: “Es mucho más importante saber qué persona tiene la enfermedad, en vez de qué enfermedad la persona tiene”.

Desde hace décadas y, ciertamente, desde antes de que concibiéramos y concretáramos nuestro capítulo GH del genoma humano, ya se sabía que infantes con retraso en el crecimiento por carencia del gen responsable de la producción de una hormona —la hGH-N— en la hipófisis, no respondían a la administración de la versión fabricada por ingeniería genética o HGH recombinante (HGHr). Esto en virtud de que sus sistemas inmunes la detectarían como una molécula foránea y por tanto extraña para su cuerpo, propiciando la fabricación de anticuerpos para su eliminación. 

     Mis colegas pediatras me plantearon un nuevo reto: lograr distinguir a priori a los infantes que podrían responder de los que no lo harían frente al tratamiento con la versión biosintética de la hormona del crecimiento. Esto me motivó a desarrollar lo que —hasta donde es de mi conocimiento— es la primera prueba diagnóstica capaz de anticiparse o predecir el resultado eventual de un tratamiento (lo que se conoce como prueba de acompañamiento —en inglés, companion test—), la que, en este caso, podría predecir si resultaría eficaz el tratamiento para tratar de corregir el retraso de crecimiento causado por la deficiencia de la multirreferida hormona (figura 3).

Nos convertimos en los pioneros de estas dos grandes revoluciones de la biología y la medicina humanas —el PGH y la medicina personalizada, cuya historia, de manera muy sucinta, ahora se puede reseñar cronológicamente (cuadro 1), al develar la secuencia completa del locus hGH y traducirla para la invención de un método que, por primera vez, permitiera distinguir a los infantes con deficiencia de la hormona susceptibles de beneficiarse de la versión producida de ésta mediante ingeniería genética,* cuyos sistemas inmunes desconocen y rechazan la exógena).

CUADRO 1. Cronología de la medicina personalizada

En 1985, el Premio Nobel, Doctor Renato Dulbecco, enunció que la mejor manera de avanzar en la investigación sobre el cáncer sería secuenciar el genoma humano.  En 1989 Chen, Liao, Smith, Barrera Saldaña y cols., secuenciaron el locus de la hGH, aportando evidencia clave sobre la factibilidad de secuenciar el genoma humano.  En 1990 fue lanzado el Proyecto del Genoma Humano (PGH) y ya se vislumbraba la idea de diseñar tratamientos individualizados a la medida del genoma de cada paciente. En 1994, Everardo González defiende su tesis, dirigida por el Dr. Barrera, sobre el diseño de un nuevo método por PCR para el diagnóstico molecular de pérdidas génicas (deleciones) en el locus hGH del genoma humano. En 1998 la FDA aprobó el anticuerpo monoclonal (mAb Herceptin®) anti-EGFR para tumores de mama que lo sobreexpresan, así como acreditó el estuche diagnóstico HerceptTest® como prueba de acompañamiento para detectar dicha sobreexpresión, y se conviertió en el primer paquete producto/diagnóstico personalizado sancionado por la FDA. Para 2001, se concretó el primer borrador de la secuencia de nuestros ~23,000 genes. En 2003, el PGH fue concluido oficialmente y su consulta a través del GenBank se multiplicó en investigaciones sobre el impacto en salud de la variación genómica. En la actualidad, para una creciente lista de terapias en cáncer, enfermedad cardio-vascular, trasplantes, neurología y psiquiatría, la FDA recomienda o exige pruebas de acompañamiento.

     Se estima que, en la actualidad, hasta la mitad de los fármacos en desarrollo tienen como blanco combatir alteraciones celulares resultantes de mutaciones en el genoma, por lo que la aprobación de la FDA (Administración de Alimentos y Drogas) será condicionada a acompañar su uso terapéutico con la prueba molecular que revele la condición genómica indispensable para su eficacia y seguridad.

Hoy día, ni hospitales ni laboratorios clínicos ofrecen de rutina los diagnósticos genético y genómico; ello porque, para empezar, es un negocio riesgoso, dado que el mercado apenas se está preparando para adoptar este cambio tan radical de tecnología y, para continuar, porque la comunidad médica no está lo suficientemente informada para comprender y asumir los hallazgos y alcances de los resultados, requisito indispensable para que los médicos tratantes ordenen e incorporen estos instrumentos a su práctica clínica.

     Todo esto propicia resistencia al cambio que, por cierto, no es igual entre los diferentes especialistas, pues son los oncólogos quienes, por lo general, las incorporan más rápido, ya que muchas de las pruebas de acompañamiento se han venido desarrollando precisamente en esta especialidad médica. Es más, en algunos casos, ni los propios laboratorios —aun cuando se llamen de Biología molecular y estén emergiendo con la finalidad de ofrecerlos— poseen toda la información para realizarlos con la validez y utilidad clínicas necesarias; sobre todo cuando muchos descubrimientos y predicciones genómicas aún no acaban de corroborarse con el seguimiento clínico que, en ocasiones, demanda varios años. Aunado a este requerimiento de experticia, también es menester contar con infraestructura experimental sofisticada e inversión considerable, amén de personal muy altamente capacitado y directivos dispuestos a aventurarse en el negocio. En tal sentido, son más bien las PyME (Pequeñas y Medianas Empresas), como la nuestra —Vitagénesis, S. A, de C. V., emanada de la UANL—, las mejores apuestas para detonar este muy prometedor negocio; más aún si se forma alianzas con grupos de inversionistas del sector salud que sean verdaderamente visionarios.
     Empresas que iniciaron como PyME (en inglés referidas como Small Business Enterprises o SMEs, en EUA) cuentan con la ventaja de disponer de un fondeo generoso —aún en estos días— para apoyar nuevos negocios, como el aquí expuesto y son ahora grandes casos de éxito. Ojalá que en nuestro país no perdamos la oportunidad de ser actores y no sólo espectadores de esta revolución de la medicina moderna

• Alcázar-González, G. A., A. I. Calderón-Garcidueñas, M. L. Garza-Rodriguez et al. (2013). “Comparative Study of Polymorphism Frequencies of the CYP2D6, CYP3A5, CYP2C8 and IL-10 Genes in Mexican and Spanish Women with Breast Cancer”. Pharmacogenomics. 13:1583-92. 
• Barrera-Saldaña, H. A (1998). “Growth Hormone and Placental Lactogen: Biology, Medicine and Biotechnology”. Gene. 211:11-18.
• Chen et al. (1989). “The Human Growth Hormone: Nucleotide, Sequence and Evolution”. Genomics. 4:479-497. 
• González-Rodríguez, E., G. Jaramillo-Rangel, H. A. Barrera-Saldaña (1997). “Molecular Diagnosis of Deletions in the Human Multigene Complex of Growth and Placental Lactogen Hormones”. Am. J. Med. Genet. 72:399-402.
• Revol de Mendoza, A., D. Esquivel-Escobedo, I. Martínez-Dávila, H. A. Barrera-Saldaña (2004). “Expansion and Divergence of the GH locus Between Spider Monkey and Chimpanzee”. Gene. 336:185-193.
• Rojas-Martínez, A., A. G. Manzanera, S. W. Sukin, J. Esteban-María, J. F. González-Guerrero, L. Gómez-Guerra, R. Garza-Guajardo, J. P. Flores-Gutiérrez, G. Elizondo-Riojas, I. Delgado-Enciso, R. Ortiz-López, L. K. Aguilar, E. B. Butler, H. A. Barrera-Saldaña, E. Aguilar-Córdova (2013). “Intraprostatic Distribution and Long-Term Follow-Up After AdV-tk Immunotherapy as Neoadjuvant to Surgery in Patients with Prostate Cancer”. Cancer Gene Ther. 11:642-9.